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博落回散饲用替抗研究进展

  • 分类:公司新闻
  • 作者:刘华 李长虹
  • 来源:
  • 发布时间:2022-07-12 09:55
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【概要描述】摘要:博落回散是主要成分为血根碱和白屈菜红碱的博落回提取物制成的散剂,于2011年开发注册为我国首个二类新中兽药,2012年注册为我国首个中兽药药物饲料添加剂,2020年7月1日饲料禁抗以后,博落回散是仍可在商品饲料中长期添加使用的中兽药饲用替抗产品。本文从博落回散主要成分的生物活性及饲用替抗机制研究、博落回散畜禽饲用替抗研究、博落回散药物代谢与残留研究三方面综述了博落回散饲用替抗研究进展。

博落回散饲用替抗研究进展

【概要描述】摘要:博落回散是主要成分为血根碱和白屈菜红碱的博落回提取物制成的散剂,于2011年开发注册为我国首个二类新中兽药,2012年注册为我国首个中兽药药物饲料添加剂,2020年7月1日饲料禁抗以后,博落回散是仍可在商品饲料中长期添加使用的中兽药饲用替抗产品。本文从博落回散主要成分的生物活性及饲用替抗机制研究、博落回散畜禽饲用替抗研究、博落回散药物代谢与残留研究三方面综述了博落回散饲用替抗研究进展。

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  • 作者:刘华 李长虹
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摘要:博落回散是主要成分为血根碱和白屈菜红碱的博落回提取物制成的散剂,于2011年开发注册为我国首个二类新中兽药,2012年注册为我国首个中兽药药物饲料添加剂,2020年7月1日饲料禁抗以后,博落回散是仍可在商品饲料中长期添加使用的中兽药饲用替抗产品。本文从博落回散主要成分的生物活性及饲用替抗机制研究、博落回散畜禽饲用替抗研究、博落回散药物代谢与残留研究三方面综述了博落回散饲用替抗研究进展。

 

 

 


前言

20世纪50 年代,科学家首次发现在动物饲料中添加低于治疗剂量的抗生素可以促进动物生长[1],从此,低剂量抗生素被广泛用于养殖业。虽然饲用抗生素为养殖业的发展做出了重要贡献,但是长期低剂量添加使用,导致了细菌耐药性、环境污染、动物源食品抗生素药物残留、公共健康安全隐患等问题[2-4]。禁止将饲用抗生素用于动物生产已成为世界各国的共识和必然趋势。欧盟于2006年全面禁止抗生素作为饲料添加剂使用,我国农业农村部于2019年颁布194号公告宣布“自2020年1月1日起,退出除中药外的所有促生长类药物饲料添加剂品种;自2020年7月1日起,饲料生产企业停止生产含有促生长类药物饲料添加剂(中药类除外)的商品饲料”。因此,寻找安全有效的饲用抗生素替代品成为全球研究的热点。中兽药来源天然,其主要生物活性物质在自然界长期存在,微生物与其适应并建立了某种平衡,不易导致细菌耐药性和药物残留,具有增加机体免疫功能、促进动物生长、改善肉质等多种作用,是理想的饲用抗生素替代品[5]。

 

博落回散是以主要成分为血根碱和白屈菜红碱的博落回提取物制成的散剂,于2011年注册为我国首个二类新中兽药,2012年注册为我国首个中兽药药物饲料添加剂,具有抗菌消炎,开胃,促生长的功能,主要用于促进猪、鸡、肉鸭,淡水鱼类、虾、蟹和龟、鳖生长,可在商品饲料和养殖过程中使用,无休药期。2020年7月1日饲料禁抗以后,博落回散是为数不多仍然能在商品饲料中长期添加使用的中兽药饲用替抗产品。

 

在中国,1999年博落回散的主要成分血根碱被归类在“调味剂、香料类组”进入《允许使用的饲料添加剂品种目录》(农业部公告第105号)。但鉴于血根碱在实际中主要作为药物添加剂使用,2008年,农业部颁布最新修改的《饲料添加剂品种目录(2008)》(农业部公告第1126号),将血根碱从《目录》中删除,按兽药进行规管。欧盟早在2005年就将博落回相关产品(博落回净油/博落回提取物/博落回精油/博落回酊)列入《饲料添加剂品种目录》(Community Register of Feed Additives),按“感官类添加剂”进行管理,功能组别为“调味和诱食物质’’。但由于博落回相关产品在超过欧盟十年许可期限后未进行再注册评价,2021年欧盟委员会通过2021/758条例,明确了饲料添加剂的合规条件及 “86种从市场上退出的饲料添加剂”产品名单,其中博落回相关产品(博落回净油/博落回提取物/博落回精油/博落回酊)就在“应予撤市的饲料添加剂的产品名单”之列。因此,基于血根碱的特殊药理活性和国内法规要求,血根碱及其相关产品在国内是作为兽药产品开发注册并按照兽药的标准和要求进行管理和监控。

 

 

 


博落回散主要成分的生物活性及其饲用替抗机制

博落回散的主要成分为血根碱和白屈菜红碱,研究表明血根碱具有抗微生物、抗炎、抗病毒、抗癌、杀虫、促进肠上皮细胞增殖、改善肝脏健康、增强免疫力等多种生物学活性。血根碱(Sanguinarine)和白屈菜红碱(Chelerythrine)均为苯并菲啶苄基异喹啉生物碱(分子结构式如图1所示),血根碱的分子式C20H14NO4,相对分子质量332.329,CAS登记号2447-54-3,白屈菜红碱的分子式C21H18NO4,相对分子质量348.37192,CAS登记号3895-92-9。血根碱呈橘黄色,味苦,易溶于乙醇、氯仿、丙酮、醋酸乙酯、甲醇等有机溶剂,受氮环上正电荷的影响,血根碱原碱不稳定,常以季铵盐的形式存在,如盐酸血根碱和硫酸血根碱。游离白屈菜红碱呈无色,白屈菜红碱季铵盐呈黄色,能完全溶解于乙醇,常以季铵盐形式存在,如盐酸白屈菜红碱和硫酸白屈菜红碱。

图1.血根碱和白屈菜红碱结构式

 

血根碱和白屈菜红碱对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有一定的抗菌活性。研究表明血根碱对沙门氏菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌等具有较强抑制作用,但对枯草芽孢杆菌等益生菌的抑制作用较小,此外血根碱具有清除病原菌的生物被膜的作用[6-7]。白屈菜红碱对金黄色葡萄球菌和路邓葡萄球菌单双菌培养物的MIC分别为4 μg/mL和8μg/mL,1/2 MIC浓度的白屈菜红碱对金黄色葡萄球菌的单菌培养物和双菌培养物生物被膜形成有明显抑制作用 [8]。白屈菜红碱对多种植物病原菌,如稻曲病菌、水稻稻瘟病原菌、稻黑孢菌、玉米小斑病菌、赤霉菌等具有较强抑制作用[9,10]。

 

血根碱具有很强的抗炎活性,研究表明血根碱通过抑制核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)的活化,进而降低炎症因子的表达,发挥抗炎作用。血根碱能抑制IκB-α磷酸化进而阻止NF-κB的激活,下调炎症因子表达[11],降低动物炎症。Alireza Khadem等通过体外细胞试验证明血根碱和白屈菜红碱具有相当于土霉素的抗炎活性,肉鸡饲养试验表明日粮中补充博落回散(血根碱含量1.5%)显著降低肉鸡空肠炎症因子诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-10(IL-10)的表达[12]。Laura Soler等通过肠上皮细胞体外研究,证明博落回提取物(血根碱含量1.2235%)显著抑制肠上皮细胞促炎因子的释放,其效果与乙酰水杨酸相当[13]。

 

饲用促生长抗生素(Antibiotics growth promoter, AGPs)的促生长机制并不明晰,全球的研究者提出了几种AGPs促生长可能的机制:(1)抗菌促生长,即饲用促生长抗生素直接减少宿主肠道微生物数量,减少日粮养分的无效消耗,提高营养转换效率;(2)肠壁变薄,即饲用促生长抗生素通过降低小肠壁和肠道绒毛固有层的厚度来提高日粮中养分的吸收效率;(3)减少病原菌和降低亚临床感染;(4)降低免疫应答水平;(5)抗炎,即降低机体(或局部)炎症水产。近年来,越来越多的证据表明,AGPs很可能是通过直接抑制肠道代谢性炎症反应而起到促生长作用[14,15]。耐药性是饲用抗生素替代品研发过程中需要重点关注的问题,直接通过杀菌抑菌发挥作用的物质并不合适开发为饲用抗生素替代品。肉鸡试验表明,博落回散(血根碱含量1.5%)可以提高金霉素对肉鸡的促生长效果,其机制可能是通过调控肠道微生物,提高了金霉素吸收率[16]。研究表明,断奶仔猪日粮中添加土霉素75mg/kg显著增加仔猪肠道中6种四环素抗性基因的丰度,而同时补充博落回散(血根碱含量1.5%)抑制了断奶猪粪便微生物中部分四环素抗性基因的增加[17]。QiZhang等评估了饲用抗生素替代品博落回散(血根碱含量1.5%)对土壤环境中耐药性基因传播的影响,结果表明博落回散不会在土壤环境中传播耐药性基因[18]。考虑到长期低于治疗剂量的抗生素使用导致的耐药性问题,因此,抗炎非抗菌的化合物是饲用促生长抗生素替代品研发的一个重要方向。

 

肠道不仅是动物养分消化吸收的重要器官,也是动物最大的免疫器官,对动物生长、繁殖、健康至关重要。肠道内栖息着数量巨大的微生物群体,近年肠道微生物成为研究热点,宿主和微生物群落共同构成了“超级生命体”,宿主与微生物群落之间存在复杂的相互作用。肠道微生物是宿主肠道发育、消化吸收功能、机体健康的重要影响因素。湖南农业大学“中药资源与中兽药创新”团队在2018年构建了全球第一个鸡的肠道宏基因集,利用现代微生物组学和生物信息学技术,通过动物饲养试验,从生长性能、肠道炎症、肠道微生物及其代谢、耐药基因等4个维度全面解析了博落回散与金霉素促生长机制的差异,即博落回散和金霉素均可促进肉鸡生长,且都能降低肠道炎症,但是二者在肠道微生物及其代谢和耐药基因方面存在差异,博落回散显著促进前肠乳酸菌增殖,促进肠道微生物氨基酸合成、丁酸合成、维生素B和维生素E合成代谢加强,且对肠道抗生素耐药性基因没有影响;而金霉素显著促进肠道链霉菌科两个属(合成抗生素的菌种)丰度增加,上调肠道微生物不饱和脂肪酸,饱和脂肪酸和硫辛酸合成,金霉素显著前肠中四环素类、环内酯类、II型聚酮类和克拉维酸(抗生素增效剂)的合成通路,并且上调前肠中抗生素耐药基因合成通路[19]。因此,肠道微生物调控也是饲用促生长抗生素替代品研发的一个方向。湖南农业大学“中药资源与中兽药创新”团队根据多年的植物提取物研究和博落回系列饲用替抗产品开发的经验总结了“整肠、抗炎、促生长”的饲用抗生素替代技术,即通过调控肠道微生物,维护肠道完整性,降低肠道炎症,最终达到促进动物生长的目的。基于“整肠、抗炎、促生长”的饲用抗生素替代技术设计开发新的饲用抗生素替代产品或复配组合技术。

 

 

 


博落回散饲用替抗研究与应用

自2011年获批国家二类新兽药以来,博落回散在畜禽饲用替抗方面开展的大量应用研究,在提高畜禽日增重、降低料肉比、减少死淘率方面与饲用促生长抗生素效果相当。在2020年7月1日饲料无抗政策实施以后,国内大量的商品饲料企业选择博落回散作为畜禽饲料无抗方案的核心技术支撑。

 

大量饲养试验表明,肉鸡日粮中添加博落回散可以提高生长性能,降低炎症,改善肠道健康,增强抗氧化能力,其促生长效果优于或相当于饲用抗生素。白羽肉鸡饲养试验表明肉鸡日粮中添加博落回散显著增加白羽肉鸡的日增重,显著降低饲养全期的料肉比,其促生长效果与金霉素相当[19]。Alireza Khadem等研究表明博落回散与金霉素均具有体外抗炎活性,并且通过肉鸡饲养试验证明了博落回散和金霉素具有相当的促生长效果[12]。Kyung-Woo Lee等研究表明日粮中添加博落回散20mg/kg可以显著提高肉鸡的增重,降低料肉比,具有阿维菌素(10mg/kg)相当的促生长效果,博落回散组的肉鸡空肠和回肠相对重量显著降低,相对长度显著增加,肠道乳酸杆菌数量显著增加[20]。白羽肉鸡日粮中分别添加15mg/kg维吉尼亚霉素和35mg/kg 博落回散(血根碱含量1.5%),肉鸡生产性能差异不明显,日粮补充博落回散显著提高了肉鸡血清IgG浓度和噬异性白细胞/淋巴细胞比值(H/L),改善回肠绒毛形态,并显著增加了回肠和盲肠乳酸菌丰度[21]。日粮中添加亚甲基水杨酸杆菌肽(BMD,250mg/kg)和博落回散(1000mg/kg,血根碱含量1.5%)均显著提高了肉鸡的日增重和饲料转换率,显著增加肉鸡屠宰率和屠宰后胴体产量[22]。日粮中补充150mg/kg 博落回散(血根碱含量1.5%)可促进沙门氏菌攻毒肉鸡生产性能和肠道健康恢复,效果效果优于日粮补充100-200mg/kg阿维拉菌素[23,24]。

 

欧淑琦等研究了黄羽肉鸡日粮中分别添加博落回散(血根碱含量0.75mg/kg)和杆菌肽锌(300mg/kg)对肉鸡生长性能和机体免疫的影响,结果表明日粮中补充博落回散显著提高了黄鸡后期采食量和日增重,并显著提高了黄羽肉鸡外周血淋巴细胞增殖率,说明博落回散可促进生长和改善免疫,其作用效果优于杆菌肽锌[25]。胡贵丽等研究表明黄羽肉鸡日粮中添加博落回生物碱(血根碱含量60%)10-20mg/kg,肉鸡日增重、胸肌率、腿肌率显著增加,肠道乳酸菌丰度显著增加,空肠绒毛形态显著改善,血根碱的促生长效果优于饲用促生长抗生素(前期:10mg/kg硫酸粘杆菌素;后期:5mg/kg黄霉素)[26,27]。

 

在断奶仔猪上的研究表明,日粮中添加博落回散300mg/kg,仔猪的生长性能显著提高,仔猪腹泻率显著降低,与日粮中添加100mg/kg金霉素效果相当[28]。陈家顺等研究了断奶仔猪日粮中添加金霉素75mg/kg和博落回散(血根碱含量0.15%)500mg/kg对断奶仔猪生长性能、肠道健康和肠道免疫的影响,结果表明饲粮中添加血根碱可以改善肠黏膜形态,提高小肠黏膜免疫功能,从而提高断奶仔猪的生长性能,达到与添加抗生素相当的效果[29]。断奶仔猪日粮中添加50mg/kg博落回散(血根碱含量1.5%)在生长性能、腹泻率、血液抗氧化能力、肠道形态、肠道微生物等方面与日粮中添加20mg/kg黄霉素和100mg/kg金霉素没有明显差异[30]。断奶仔猪日粮中添加450mg/kg博落回散(血根碱含量0.15%)和800mg/kg无水甜菜碱,能降低仔猪的料重比,提高机体抗氧化性能,缓解腹泻,进而提高生长性能,其应用效果优于日粮中添加75mg/kg金霉素+40mg/kg杆菌肽锌+100mg/kg喹乙醇的抗生素日粮[31]。生长猪日粮中分别添加40mg/kg博落回散和200mg/kg硫酸粘杆菌素,试验猪日增重、采食量显著增加,料重比显著降低,试验第14天血液赖氨酸浓度显著升高;博落回散组血液缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸显著高于硫酸粘杆菌素组和对照组[32];博落回散组试验期间腹泻评分显著降低,空肠黏膜ZO-1和Claudin-1蛋白表达显著增加[33]。沙门氏菌攻毒仔猪日粮中添加1.5mg/kg异喹啉生物碱(血根碱和白屈菜红碱),可显著提高仔猪生长性能,降低仔猪粪便中沙门氏菌检测率,提高仔猪回肠跨膜电阻(TER),且效果优于日粮中添加59.4mg/kg金霉素[34]。

 

 

 


博落回散药物代谢与残留研究

目前国家相关部门对中兽药产品的代谢和残留并未作明确要求和监管,但是基于药物使用规范和食品安全保障的考量,饲用中兽药产品应该提供更加严格的安全性和动物源食品组织的残留数据。因此,湖南农业大学“中药资源与中兽药创新”团队在2015年以来就围绕博落回散及其原料药博落回提取物(BE60,血根碱含量40%,白屈菜红碱含量20%)开展了大量的靶动物代谢和残留研究工作。梁丰达研究了博落回散猪体内的药代动力学,结果表明口服博落回散50mg/kg日粮猪血浆中未检测到血根碱和白屈菜红碱[35]。冯宋岗研究了博落回散中苯并菲啶类生物碱及初级代谢物在猪体内的残留,结果表明日粮中添加博落回散30mg/kg,口服给药90天后,停药0 d肌肉中血根碱残留3.9ug/kg,白屈菜红碱残留2.48ug/kg,停药10 d后血根碱和白屈菜红碱完成消除[36]。杨娟研究了血根碱在鸡体内的药代动力学及药物残留,结果表明血根碱灌胃给药后0.38-0.92h达到血药高峰,血药浓度为0.48-0.9ug/L,体内半衰期为7.89-22.64h;肉鸡日粮中添加30mg/kg博落回散饲喂100天后,肌肉组织中血根碱含量为1.95ug/kg,停药5天后完全消除,白屈菜红碱含量为2.24ug/kg,停药7天后完成消除[37]。石琦研究了肉鸡灌服博落回散(20 mg/kg)的药代动力学参数,结果表明灌服博落回散血根碱的参数分别为Tmax为0.9±0.652h,Cmax为1.89±0.877μg/L,血根碱的生物利用度为17.42%,表明血根碱在鸡体内吸收快,代谢快,但吸收率较低[38]。综上,博落回散在猪鸡饲料中长期添加具有药物代谢快,无(极低)组织残留量,安全性高等特点。

 

 

 


小结与展望

在“饲料禁抗,养殖减抗”的行业大趋势下,安全、有效、质量可控的抗生素替代品成为行业迫切需求。博落回散作为我国首个饲用中兽药,在饲用替抗产品开发、饲用替抗机制研究、饲用替抗应用研究以及药物代谢及组织残留研究方面做了一系列示范性工作。“饲用抗生素”即以促生长为目的在饲料中添加亚治疗剂量的抗生素药物,其本质是药物,但是由于抗生素药物的耐药性问题而退出饲料市场,以不产生耐药性的药物去替代“饲用抗生素”才是最佳的解决方案,因此中兽药应是最佳的“饲用替抗”产品。未来饲料中可长期添加的中兽药产品开发应立足我国丰富的中药材资源,基于安全、有效、质量可控、低成本的基本原则,通过活性成分快速筛查技术,在安全性评价和有效性评价基础上,围绕肠道微生物和炎症机理深入研究饲用替抗机制,形成相应的饲用替抗应用研究数据库。

 

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